
天猫配资端
胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是成人中最常见且侵袭性最强的原发性脑之一,患者预后极差,中位总生存期通常不足两年【1,2】。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是目前唯一被广泛应用的一线化疗药物,可在一定程度上延长患者生存,但约90%的初始敏感病例最终会因获得性耐药而导致肿瘤复发【3】。如何有效克服TMZ耐药仍是临床治疗中的重大挑战。
2026年1月9日,赵蔚教授与董鹏教授团队合作在Nature Chemical Biology发表了题为Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma的研究论文。该研究发现,替莫唑胺(TMZ)治疗可诱导胶质母细胞瘤(GBM)细胞形成HDAC1-CTCF凝聚体,从而导致染色质结构重塑和DNA修复活性增强,促进TMZ获得性耐药的发生。更为重要的是,研究团队鉴定出小分子化合物Resminostat能够特异性靶向该凝聚体,在耐药GBM的患者来源异种移植(PDX)模型中显著恢复TMZ敏感性,有效克服肿瘤耐药。

研究团队首先利用董鹏教授自主研发的高通量三维超分辨成像技术3D-ATAC-STORM,发现TMZ耐药GBM细胞的染色质可及性显著降低,并系统描绘了其三维基因组结构特征。进一步的机制研究表明,耐药细胞染色质可及性降低主要归因于TMZ处理诱导HDAC1-CTCF凝聚体的形成,该凝聚体在染色质上聚集并限制局部开放性。
为探索药物干预策略,研究团队建立了针对HDAC1-CTCF凝聚体的高内涵筛选体系,发现小分子化合物Resminostat能够特异性破坏该凝聚体的形成。在TMZ耐药GBM的PDX模型中,Resminostat显著逆转肿瘤对TMZ的耐药性,促进DNA损伤反应并抑制肿瘤进展。
进一步的机制研究表明,Resminostat对HDAC1-CTCF凝聚体的作用并不依赖于抑制HDAC1的经典组蛋白去乙酰化酶活性,而是通过干扰其固有无序区域(Intrinsically Disordered Region, IDR)介导的相分离过程实现。Resminostat可破坏 HDAC1-CTCF 凝聚体的形成与稳定性,从而抑制其介导的DNA修复复合物在损伤位点的组装,降低DNA损伤修复效率并增强TMZ诱导的DNA损伤积累,最终有效克服肿瘤细胞的耐药性。

本研究系统揭示了HDAC1-CTCF凝聚体介导的染色质重塑与DNA修复在胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药中的关键作用机制,拓展了对HDAC1生物学作用模式的理解。该研究证实小分子化合物Resminostat可通过破坏HDAC1-CTCF凝聚体从而恢复TMZ敏感性,为靶向肿瘤凝聚体以克服肿瘤耐药提供了新的理论依据。
值得强调的是,Resminostat 已在皮肤 T 细胞淋巴瘤(ClinicalTrials ID: NCT02953301)、肝细胞癌(NCT02400788)及霍奇金淋巴瘤(NCT01037478)等多种肿瘤中开展过早期临床研究,相关结果显示,其安全性特征较为明确,整体耐受性处于可管理范围内。虽然其在GBM中用于克服TMZ耐药的疗效尚未开展临床验证,但本研究为其转化应用提供了坚实的理论与实验基础。未来研究可进一步优化Resminostat的血脑屏障通透性与脑内药代动力学特征,以期实现其在GBM中的精准递送与有效治疗。
本研究由中山大学中山医学院、中国科学院深圳先进技术研究院、南方科技大学、广东省人民医院及中南大学湘雅医院等单位联合完成天猫配资端。中山大学张钦凯博士、邱茹博士与南方医科大学鲁冰教授为论文共同第一作者。中南大学湘雅医院刘庆教授、龙文勇医生及黄蒙医生为本研究提供了重要的GBM临床样本与临床数据支持。
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02123-8
制版人: 十一
参考文献
1. Michael Weller, Guido Reifenberger. et al. Glioma.Nat Rev Dis Primers. 2024 May 9;10(1):33.
2. Lauren R Schaff, Ingo K Mellinghoff. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review.JAMA.2023 Feb 21;329(7):574-587.
3. Chia-Hung Chien. et al. Dissecting the mechanism of temozolomide resistance and its association with the regulatory roles of intracellular reactive oxygen species in glioblastoma.J Biomed Sci.2021 Mar 8;28(1):18.
学术合作组织
(*排名不分先后)天猫配资端

战略合作伙伴
(*排名不分先后)


转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有,欢迎个人转发分享,未经作者的允许禁止转载,作者拥有所有法定权利,违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推荐

点击主页推荐活动
关注更多最新活动!
宏泰配资提示:文章来自网络,不代表本站观点。